Genetische, individuelle und familiäre Risiken korrelieren mit der Kontrollierbarkeit des Gehirnnetzwerks bei schweren depressiven Störungen

Molecular Psychiatry Band 28, Seiten 1057–1063 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Viele therapeutische Interventionen in der Psychiatrie können als Versuche angesehen werden, die großräumigen, dynamischen Netzwerkzustandsübergänge des Gehirns zu beeinflussen. Aufbauend auf der Konnektom-basierten Graphenanalyse und Kontrolltheorie entwickelt sich die Netzwerkkontrolltheorie zu einem leistungsstarken Werkzeug zur Quantifizierung der Netzwerksteuerbarkeit – d. h. des Einflusses einer Gehirnregion auf andere in Bezug auf dynamische Netzwerkzustandsübergänge. Ob und wie Netzwerkkontrollierbarkeit mit der psychischen Gesundheit zusammenhängt, bleibt unklar. Hier haben wir aus Diffusion Tensor Imaging-Daten strukturelle Konnektivität und berechnete Netzwerkkontrollparameter abgeleitet, um deren Zusammenhang mit dem genetischen und familiären Risiko bei Patienten mit diagnostizierter Major Depression (MDD, n = 692) und gesunden Kontrollpersonen (n = 820) zu untersuchen. Zunächst stellen wir fest, dass sich die Kontrollierbarkeitsmaße zwischen gesunden Kontrollpersonen und MDD-Patienten unterscheiden, ohne jedoch mit der aktuellen Symptomschwere oder dem Remissionsstatus zu variieren. Zweitens zeigen wir, dass die Kontrollierbarkeit bei MDD-Patienten mit polygenen Scores für MDD und dem Risiko einer psychiatrischen Kreuzstörung verbunden ist. Schließlich liefern wir Belege dafür, dass die Kontrollierbarkeit mit dem familiären Risiko für MDD und bipolare Störung sowie mit dem Body-Mass-Index variiert. Zusammenfassend zeigen wir, dass die Netzwerkkontrollierbarkeit mit dem genetischen, individuellen und familiären Risiko bei MDD-Patienten zusammenhängt. Wir diskutieren, wie diese Erkenntnisse über die individuelle Variation der Netzwerksteuerbarkeit in mechanistische Modelle zur Vorhersage des Behandlungsansprechens und zur personalisierten Interventionsgestaltung im Bereich der psychischen Gesundheit einfließen können.

Die komplexe Netzwerktheorie konzeptualisiert das Gehirn als ein dynamisches System, das von den Interaktionen zwischen verteilten Gehirnregionen abhängt [1]. Dementsprechend kann das Gehirn als ein komplexes Netzwerk von Gehirnregionen betrachtet werden, die ihre Aktivität über anatomische und funktionelle Verbindungen synchronisieren. Darauf aufbauend wird die mathematische Graphentheorie genutzt, um Erkenntnisse über die zugrunde liegenden Organisationsprinzipien des Gehirns [2, 3] und seine topologische Organisation bei Gesundheit und Krankheit [4, 5] zu gewinnen. Beispielsweise wurde eine verringerte globale fraktionierte Anisotropie (FA) mit dem Remissionsstatus depressiver Patienten in Verbindung gebracht, während FA in Verbindungen zwischen frontalen, temporalen, insulären und parietalen Regionen negativ mit der Schwere der Symptome assoziiert war [6, 7]. Störungsübergreifende Konnektomanalysen haben außerdem Störungen in Verbindungen aufgedeckt, die für die globale Netzwerkkommunikation und -integration von zentraler Bedeutung sind, und unterstreichen die Beteiligung des Konnektoms an einer Vielzahl von psychischen und neurologischen Erkrankungen [8]. Darüber hinaus entwickelt sich maschinelles Lernen auf Graphen – beispielsweise Graph Convolutional Networks oder Reinforcement Learning-based Graph Dismantling [9] – zu einer fruchtbaren Erweiterung der klassischen Graphanalyse.

Die klassische Konnektomanalyse hat zwar enorme Einblicke in die topologische Organisation des Gehirns bei Gesundheit und Krankheit geliefert, sie verbessert jedoch nicht unsere Fähigkeit, das Gehirn aktiv zu manipulieren und zu kontrollieren. Es ist jedoch genau diese Fähigkeit, die großräumige Dynamik des Gehirns zu kontrollieren, die praktisch alle therapeutischen Interventionen in der Psychiatrie erleichtert [10, 11]. Kurz gesagt, jede Intervention – von der Medikation bis zur Psychotherapie – kann als Versuch verstanden werden, die groß angelegten, dynamischen Netzwerkzustandsübergänge im Gehirn zu kontrollieren [1, 12, 13]. Die Kontrolltheorie als das Studium und die Praxis der Kontrolle dynamischer Systeme ist in der Medizin und Biologie allgegenwärtig [14] und bildet den Rahmen für jede Intervention – von der Optimierung der Krebs-Chemotherapie [15, 16] und dem Design künstlicher Organe [17] bis hin zur Echtzeitmedikation Verabreichung und nicht-pharmazeutischer Pandemieabwehrstrategien [18] – als Kontrollproblem.

Durch die Integration von Kontrolltheorie und Netzwerkneurowissenschaften haben jüngste Fortschritte in der Netzwerkkontrolltheorie die Quantifizierung des Einflusses einer Gehirnregion auf die dynamischen Übergänge zwischen Gehirnzuständen ermöglicht [1, 12]. Diese sogenannte Steuerbarkeit einer Gehirnregion hängt mit ihren strukturellen Konnektivitätseigenschaften zusammen, die Übergänge zwischen verschiedenen Gehirnzuständen einschränken oder unterstützen [19, 20], und steht in engem Zusammenhang mit einer Vielzahl kognitiver Domänen [20]. Die Steuerbarkeit einer Gehirnregion wird im Allgemeinen durch zwei Schlüsselmetriken erfasst: Einerseits misst die durchschnittliche Steuerbarkeit die Fähigkeit eines Systems, die Steuereingaben zu verteilen und zu verstärken, und ist somit ein Hinweis auf die Fähigkeit des Knotens, Zustandsübergänge bei niedriger Energie zu unterstützen. Andererseits stellt modale Steuerbarkeit die Fähigkeit dar, besonders schnell abklingende neuronale Dynamiken zu kontrollieren [21]. Formale Definitionen durchschnittlicher und modaler Kontrollierbarkeitsmaße finden Sie im Abschnitt „Methoden“.

Die Aufklärung der Variation und Wirkung der Kontrollierbarkeit bei psychischen Störungen ist von besonderem Interesse, da die Kontrolle groß angelegter Zustandsübergänge im Gehirn, die der Kognition und dem Verhalten zugrunde liegen, im Mittelpunkt aller therapeutischen Interventionen in der Psychiatrie steht [1, 22]. Angetrieben durch Beweise dafür, dass das menschliche Gehirn prinzipiell kontrollierbar ist [19] und die kürzlich entdeckten Zusammenhänge mit der Kognition [20, 23], haben Studien mit kleinen bis mittelgroßen Patientenstichproben begonnen, die Netzwerksteuerbarkeit bei psychischen Störungen zu untersuchen. Erstens haben Jeganathan et al. [24] zeigten eine veränderte Kontrollierbarkeit bei jungen Menschen mit bipolarer Störung (n = 38) und solchen mit hohem genetischem Risiko (n = 84) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen (n = 96). Ebenso haben Braun et al. [25] zeigten veränderte Netzwerkkontrolleigenschaften bei Schizophreniepatienten (n = 24) im Vergleich zu (n = 178) gesunden Kontrollpersonen. Bemerkenswert ist, dass Parkes et al. [26] untersuchten den Zusammenhang zwischen durchschnittlicher Kontrollierbarkeit und Symptomen des negativen und positiven Psychosespektrums in einer großen Stichprobe von Jugendlichen zwischen 8 und 22 Jahren. Im Zusammenhang mit psychischen Störungen haben Kenett et al. [27] zeigten regionale Zusammenhänge zwischen Kontrollierbarkeit und subklinischen depressiven Symptomen, gemessen anhand des Beck Depression Inventory [28] bei gesunden Kontrollpersonen.

Aufbauend auf diesen Fortschritten bieten wir eine umfassende Charakterisierung der individuellen Variation der durchschnittlichen und modalen Kontrollierbarkeit im Hinblick auf demografische, krankheitsbezogene, genetische, persönliche und familiäre Risiken bei Major Depressive Disorder (MDD). Zunächst bewerten wir den Einfluss von Alter und Geschlecht auf den Durchschnitt und die modale Steuerbarkeit. Anschließend vergleichen wir die durchschnittliche und modale Kontrollierbarkeit zwischen gesunden Kontrollpersonen und MDD-Patienten und testen, ob diese Maße je nach Alter, Geschlecht, aktueller Symptomschwere oder Remissionsstatus variieren. Zweitens beurteilen wir, ob die durchschnittliche und modale Kontrollierbarkeit bei MDD-Patienten mit polygenen Scores für MDD (29), bipolarer Störung (30) und dem Risiko einer psychiatrischen Kreuzstörung (31) sowie mit dem familiären Risiko für MDD und bipolare Störung verbunden ist. Schließlich quantifizieren wir die Auswirkungen des Body-Mass-Index als persönlichen Risikofaktor, von dem zuvor berichtet wurde, dass er mit Abweichungen der Gehirnstruktur bei MDD im Durchschnitt und der modalen Kontrollierbarkeit verbunden ist [32, 33].

Die Teilnehmer waren Teil der Marburg-Münster Affective Disorders Cohort Study (MACS) [34] und wurden an zwei verschiedenen Standorten (Marburg und Münster, Deutschland) rekrutiert. Eine detaillierte Beschreibung des Studienprotokolls finden Sie in [35]. Teilnehmer im Alter von 18 bis 65 Jahren wurden über Zeitungsanzeigen und örtliche psychiatrische Krankenhäuser rekrutiert. Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit den ethischen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt und alle Teilnehmer gaben vor der Untersuchung eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Um die psychiatrische Diagnose oder deren Fehlen zu bestätigen, wurde das Structural Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV Text Revision (DSM-IV-TR) (SCID-I [36];) verwendet. Eingeschlossen wurden MDD-Probanden mit aktuellen akuten depressiven Episoden und teilweiser oder vollständiger Remission der Depression. Die Patienten können stationär, ambulant oder überhaupt nicht behandelt werden. Zu den Ausschlusskriterien gehörten das Vorliegen neurologischer Anomalien, Anfälle in der Vorgeschichte, Kopftrauma oder Bewusstlosigkeit, schwere körperliche Beeinträchtigungen (z. B. Krebs, instabiler Diabetes, Epilepsie usw.), Schwangerschaft, Hypothyreose ohne ausreichende Medikation, Klaustrophobie, Farbenblindheit und allgemeine MRT-Kontraindikationen (z. B. metallische Gegenstände im Körper). In die Analysen wurden nur kaukasische Probanden einbezogen. Darüber hinaus stellten lebenslange Diagnosen von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, bipolarer Störung oder Substanzabhängigkeit einen Ausschlussgrund dar. Nach dem Ausschluss von Probanden gemäß den oben genannten Ausschlusskriterien standen DTI-Daten für 1567 Probanden zur Verfügung. 55 Probanden wurden aufgrund schlechter DTI-Qualität ausgeschlossen (siehe unten für eine detaillierte Beschreibung des Qualitätssicherungsverfahrens). Für die Kontrollierbarkeitsanalysen wurden Endproben von n = 692 MDD-Patienten und n = 820 gesunden Kontrollpersonen verwendet. In Tabelle 1 finden Sie eine Beispielbeschreibung soziodemografischer und klinischer Daten.

In der MACS-Studie wurden zur Datenerfassung zwei MR-Scanner an den Kliniken für Psychiatrie der Universität Marburg und der Universität Münster mit unterschiedlichen Hardware- und Softwarekonfigurationen eingesetzt. Sowohl T1- als auch DTI-Daten wurden mit einem 3-T-Ganzkörper-MRT-Scanner erfasst (Marburg: Tim Trio, 12-Kanal-Kopfmatrix-Rx-Spule, Siemens, Erlangen, Deutschland; Münster: Prisma, 20-Kanal-Kopfmatrix-Rx-Spule, Siemens , Erlangen, Deutschland). Es wurde ein GRAPPA-Beschleunigungsfaktor von zwei verwendet. Für die DTI-Bildgebung wurden 56 axiale Schnitte mit einer Dicke von 2,5 mm und ohne Lücke mit einer isotropen Voxelgröße von 2,5 × 2,5 × 2,5 mm³ (TE = 90 ms, TR = 7300 ms) gemessen. Es wurden fünf Nicht-DW-Bilder (b0 = 0) und 2 × 30 DW-Bilder mit einem b-Wert von 1000 s/mm² aufgenommen. Die Parameter der Bildgebungspulssequenz wurden an beiden Standorten soweit standardisiert, wie es die jeweilige Plattform zuließ. Eine Beschreibung der MRT-Qualitätskontrollverfahren finden Sie in [35]. Im Rahmen der Studie wurde die Körperspule am Marburger Scanner ausgetauscht. Als Kovariate für alle statistischen Analysen wurde daher eine Variable verwendet, die drei Scannerstandorte (Alte Körperspule Marburg, Neue Körperspule Marburg und Münster) modelliert.

Konnektome wurden mit den folgenden Schritten rekonstruiert [37]. Für eine detailliertere Beschreibung der Vorverarbeitung siehe [6]. In Übereinstimmung mit [6] haben wir uns für die Verwendung einer grundlegenden DTI-Rekonstruktion anstelle fortschrittlicherer Diffusionsrichtungs-Rekonstruktionsmethoden entschieden, um ein angemessenes Gleichgewicht zwischen falsch-negativen und falsch-positiven Faserrekonstruktionen zu erreichen [38]. Für jedes Subjekt wurde ein anatomisches Gehirnnetzwerk rekonstruiert, das aus 114 Bereichen einer Unterteilung des Desikan-Killiany-Atlas von FreeSurfer [39, 40] und den rekonstruierten Stromlinien zwischen diesen Bereichen besteht. Die Verbindungen der weißen Substanz wurden mithilfe der deterministischen Stromlinientraktographie auf der Grundlage des FACT-Algorithmus (Fiber Assignment by Continuous Tracking) rekonstruiert [41]. Netzwerkverbindungen wurden einbezogen, wenn zwei Knoten (dh Gehirnregionen) durch mindestens drei Traktographie-Stromlinien verbunden waren [42]. Für jeden Teilnehmer wurden die Netzwerkinformationen in einer strukturellen Konnektivitätsmatrix gespeichert, wobei Zeilen und Spalten kortikale Gehirnregionen widerspiegeln und Matrixeinträge Diagrammkanten darstellen. Kanten wurden nur durch ihre Anwesenheit oder Abwesenheit beschrieben, um ungewichtete Diagramme zu erstellen.

Gemäß [6] umfassten die Maßnahmen zur Ausreißererkennung 1. die durchschnittliche Anzahl von Stromlinien, 2. die durchschnittliche fraktionale Anisotropie, 3. die durchschnittliche Prävalenz der Verbindungen jedes Subjekts (niedriger Wert, wenn das Subjekt „seltsame“ Verbindungen hat) und 4. durchschnittliche Prävalenz der verbundenen Gehirnregionen jedes Probanden (hoher Wert, wenn der Proband häufig gefundene Verbindungen vermisst). Für jede Metrik wurden die Quartile (Q1, Q2, Q3) und der Interquartilbereich (IQR = Q3–Q1) gruppenweit berechnet und ein Datenpunkt wurde als Ausreißer deklariert, wenn sein Wert unter Q1 − 1,5*IQR oder über Q3 + lag 1,5*IQR bei einer der vier Metriken.

Die Genotypisierung wurde mit dem PsychArray BeadChip (Illumina, San Diego, CA, USA) durchgeführt, gefolgt von Qualitätskontrolle und Imputation, wie zuvor beschrieben (43, 44). Kurz gesagt, Qualitätskontrolle und Populationsunterstrukturanalysen wurden in PLINK v1.90 (45) durchgeführt, wie in den ergänzenden Methoden beschrieben. Die Daten wurden mithilfe von SHAPEIT und IMPUTE2 dem Phase-3-Referenzpanel mit 1000 Genomen zugerechnet.

Zur Berechnung der polygenen Risikoscores (PRS; [46]) wurden die Gewichte des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) mithilfe der PRS-CS-Methode [47] mit Standardparametern geschätzt. Diese Methode verwendet die Bayes'sche Regression, um PRS-Gewichte abzuleiten und gleichzeitig die lokalen Bindungsungleichgewichtsmuster aller SNPs unter Verwendung der EUR-Superpopulation des 1000-Genom-Referenzpanels zu modellieren. Der globale Schrumpfungsparameter φ wurde automatisch bestimmt (PRS-CS-auto; CD: φ = 1,80 × 10−4, MDD: φ = 1,11 × 10−4). Die PRS wurden unter Verwendung dieser Gewichte in PLINK v1.90 anhand unterstellter Dosierungsdaten berechnet, die auf zusammenfassenden Statistiken genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) des Psychiatric Genomics Consortium (PGC) mit 162.151 Fällen und 276.846 Kontrollen für eine Kreuzstörung basieren Phänotyp [31] und 59.851 Fälle und 113.154 Kontrollen für MDD [29]. PRS stand für 637 der 692 MDD-Patienten zur Verfügung.

Um die Fähigkeit einer bestimmten Gehirnregion zu beurteilen, andere Regionen auf unterschiedliche Weise zu beeinflussen, übernehmen wir den kontrolltheoretischen Begriff der Kontrollierbarkeit. Unter Steuerbarkeit eines dynamischen Systems versteht man die Möglichkeit, den Zustand eines dynamischen Systems durch eine externe Steuereingabe in einen bestimmten Zielzustand zu treiben [48]. Ein Zustand ist definiert als der Vektor neurophysiologischer Aktivitätsgrößen über Gehirnregionen zu einem einzelnen Zeitpunkt. In diesem Artikel gehen wir in Anlehnung an das etablierte Modell der strukturellen Gehirnsteuerbarkeit [19] davon aus, dass das System einem diskreten, rauschfreien, linearen, zeitinvarianten Modell wie in Gl. folgt. 1.

Dabei stellt x die zeitliche Aktivität der 114 Gehirnregionen dar, A ist die Adjazenzmatrix, deren Elemente die strukturelle Konnektivität zwischen jeweils zwei Gehirnregionen quantifizieren, B ist die Eingabematrix und u zeigt die Kontrollstrategie. Klassische Ergebnisse der Kontrolltheorie stellen sicher, dass das System in Gl. 1 ist aus der Menge der Knoten K steuerbar, wenn die Steuerbarkeit der Gramian-Matrix \(W_K = \mathop {\sum}\nolimits_{i = 0}^\infty {A^iB_KB_K^T(A^T)^i} \ ) ist invertierbar (T bezeichnet die Matrixtransponierung). Eine strenge mathematische Formulierung der Netzwerksteuerbarkeit in Gehirnnetzwerken findet sich in [19]. Aus der Gramian-Matrix können für jeden Knoten (Gehirnregion) im Netzwerk unterschiedliche Kontrollierbarkeitsmaße berechnet werden. Basierend auf früheren Untersuchungen zur Netzwerksteuerbarkeit in Gehirnnetzwerken berechnen wir hier für jeden Teilnehmer und jede Gehirnregion deren durchschnittliche Steuerbarkeit und modale Steuerbarkeit, wie in [19] definiert.

Die durchschnittliche Steuerbarkeit, geschätzt als Spur der Steuerbarkeits-Gramian-Matrix, d. h. \(Tr(W_j)\), wobei \(B = e_j\) der j-te kanonische Vektor ist (alle Elemente außer dem j-ten Element sind Null), ist ein Maß der Fähigkeit von Gehirnregionen, die Steuereingaben zu verteilen. Somit können Regionen mit hoher durchschnittlicher Kontrollierbarkeit genutzt werden, um das Gehirn zu einer größeren Anzahl erreichbarer und nahegelegener Zustände zu bewegen. Frühere Arbeiten haben Gehirnregionen identifiziert, die eine hohe durchschnittliche Kontrollierbarkeit aufweisen, wie z. B. die Strukturen Precuneus, posterior cinguli, superior frontal, parazentrale, präzentrale und subkortikale Strukturen [19].

Modale Steuerbarkeit (MC) ist ein Maß für die Fähigkeit von Gehirnregionen, die schnell abklingenden Modi der Gehirnaktivität und damit jene Zustände zu kontrollieren, die intuitiv schwieriger zu erreichen sind. Mathematisch wird MC als \(\phi _j = \mathop {\sum}\nolimits_n^N {\left[ {1 - \xi _n^2\left( A \right)} \right]v_{nj}^ geschätzt 2} \), wobei ξj und vnj jeweils die Eigenwerte und Elemente der Eigenvektormatrix von A \(\left( {N = 114} \right)\ darstellen. Frühere Arbeiten haben Gehirnregionen identifiziert, die eine hohe modale Kontrollierbarkeit aufweisen, wie z. B. die postzentralen, supramarginalen, inferioren parietalen, pars orbitalis, medialen orbitofrontalen und rostralen mittleren Frontalkortizes [19].

Aufbauend auf diesen Definitionen schätzen wir die Steuerbarkeitsmetriken einzelner Knoten (durchschnittliche und modale Steuerbarkeit) und die Steuerbarkeit des gesamten Gehirns wird dann als Durchschnitt der Steuerbarkeitsmetriken einzelner Knoten über alle Knoten definiert.

Unser Analyseprozess ist wie folgt (Abb. 1): Basierend auf DTI-Daten (Abb. 1a) haben wir anatomische Gehirnnetzwerke definiert, indem wir das gesamte Gehirn in einem häufig verwendeten anatomischen Atlas in 114 anatomisch unterschiedliche Gehirnregionen (Netzwerkknoten) unterteilt haben [39]. , 40]. Nach früheren Arbeiten (siehe „Vorverarbeitung von Bilddaten“) haben wir Knoten (Gehirnregionen) durch die Anzahl der Stromlinien der weißen Substanz verbunden, was zu spärlichen, ungerichteten strukturellen Gehirnnetzwerken für jeden Teilnehmer führt (Abb. 1b). Als nächstes wurde ein vereinfachtes Modell der Gehirndynamik angewendet, um die Netzwerkkontrolle zu simulieren und die durchschnittliche und modale Steuerbarkeit für jede Gehirnregion für jeden Teilnehmer zu quantifizieren, wie in [19, 48] beschrieben. Abbildung 1c veranschaulicht die dynamischen Zustandsübergänge des Gehirns im Zeitverlauf. Beachten Sie, dass in unseren Analysen ein Gehirnzustand nicht durch drei, sondern durch 114 Werte pro Zeitpunkt charakterisiert wird, was den 114 im Atlas enthaltenen Regionen entspricht. Punkte in diesem Raum (farbige Punkte in Abb. 1c) entsprechen somit Gehirnzuständen zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Kontrollierbarkeitsparameter hängen wiederum mit der Leichtigkeit zusammen, mit der eine bestimmte Gehirnregion dynamische Zustandsübergänge in diesem Raum induzieren kann (siehe „Analyse der Netzwerksteuerbarkeit“).

Aus Diffusion Tensor Imaging-Daten (a) haben wir die strukturelle Konnektivitätsmatrix für jeden Teilnehmer abgeleitet (b) und die modale und durchschnittliche Steuerbarkeit quantifiziert – d. h. den Einfluss einer Gehirnregion auf die dynamischen Übergänge zwischen Gehirnzuständen, die der Kognition und dem Verhalten zugrunde liegen (c). Anschließend untersuchten wir ihren Zusammenhang mit genetischen, familiären und persönlichen Risiken (d).

Anschließend analysierten wir die mittlere Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns sowie die regionale (dh pro Knoten) Kontrollierbarkeit (abhängige Variable) mithilfe eines ANCOVA-Ansatzes mit Alter, Geschlecht, Standort des MRT-Scanners und der Anzahl der vorhandenen Kanten als Kovariaten. Bei allen Analysen mit PRS haben wir auch die Abstammung kontrolliert (die ersten drei MDS-Komponenten). Außerdem haben wir Ausreißer entfernt, die als Werte definiert sind, die mehr als drei Standardabweichungen vom Mittelwert entfernt liegen. In allen Analysen, die nur MDD-Patienten umfassten, kontrollierten wir zusätzlich die Medikamentenbelastung gemäß früheren Veröffentlichungen (6, 49). Wir geben partielles η2 als Effektgröße für alle Ganzhirnanalysen an und geben das 95 %-Konfidenzintervall basierend auf 1000 Ziehungen mit Ersatz an. Beachten Sie, dass wir in den regionalen Analysen mehrere Vergleiche kontrolliert haben, indem wir die Falscherkennungsrate [50] mit einer Falsch-Positiv-Rate von 0,05 berechnet haben. Alle anderen Konstrukte (Alter, Geschlecht, Diagnose, Schweregrad der Symptome, familiäres Risiko für MDD und BD sowie polygenetische Scores für MDD, BD und störungsübergreifendes Risiko) wurden unabhängig getestet und nicht für mehrere Tests weiter korrigiert.

Zunächst untersuchten wir, ob chronologisches Alter und Geschlecht mit der Kontrollierbarkeit verbunden sind, wie bereits gezeigt wurde [23, 51]. Tatsächlich stellen wir fest, dass die durchschnittliche Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns sowohl bei gesunden Kontrollpersonen (F(1,811) = 24,47, p < 0,001, ηp2 = 0,029292 [0,012970, 0,051426]) als auch bei MDD-Patienten (F(1,686) =) negativ mit dem Alter korreliert 15,08, p < 0,001, ηp2 = 0,021505 [0,007166, 0,043462]). Ebenso variierte die regionale durchschnittliche Kontrollierbarkeit signifikant mit dem Alter in 30 bzw. 35 verschiedenen Regionen für gesunde Kontrollpersonen bzw. MDD-Patienten (alle p < 0,05, FDR-korrigiert; eine vollständige Liste der Regionen für alle Analysen, die signifikante regionale Zusammenhänge ergaben, finden Sie im Supplementary). Ergebnistabellen S1 bis S16). Die modale Steuerbarkeit des gesamten Gehirns korrelierte bei beiden gesunden Kontrollpersonen positiv mit dem Alter (F(1,811) = 3,93, p = 0,048, ηp2 = 0,004821 [0,000101, 0,016141]) und zeigte einen ähnlichen Trend bei MDD-Patienten (F(1,685) = 2,91). , p = 0,089, ηp2 = 0,004229 [0,000124, 0,015783]). Die regionale modale Steuerbarkeit variierte in 33 Regionen sowohl bei gesunden Kontrollpersonen als auch bei MDD-Patienten signifikant mit dem Alter (alle p < 0,05, FDR-korrigiert). Das Geschlecht war bei gesunden Kontrollpersonen (F(1,814) = 0,04, p = 0,839, ηp2 = 0,000051 [0,000004, 0,004761]) oder MDD-Patienten (F(1,687) = 0,08, p = 0,773) nicht signifikant mit der durchschnittlichen Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns assoziiert. ηp2 = 0,000121 [0,000003, 0,006214]). Im Gegensatz dazu variierte die regionale durchschnittliche Kontrollierbarkeit in 12 bzw. 13 Regionen bei gesunden Kontrollpersonen und MDD-Patienten signifikant je nach Geschlecht (alle p < 0,05, FDR-korrigiert). Die modale Steuerbarkeit des gesamten Gehirns war bei gesunden Kontrollpersonen bei Männern höher als bei Frauen (F(1,814) = 7,58, p = 0,006, ηp2 = 0,009231 [0,001672, 0,022200]) und zeigte einen ähnlichen Trend bei MDD-Patienten (F(1,687) = 3,73, p = 0,054, ηp2 = 0,005397 [0,000222, 0,019111]). Die regionale modale Steuerbarkeit variierte signifikant mit dem Alter in 16 und 18 Regionen für gesunde Kontrollpersonen bzw. MDD-Patienten (alle p < 0,05, FDR-korrigiert).

Wir konzentrieren uns speziell auf die Kontrollierbarkeit bei MDD und zeigen, dass Patienten eine geringere modale Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns aufwiesen (F(1,1505) = 7,96, p = 0,005, ηp2 = 0,005261 [0,001227, 0,012531]) als gesunde Kontrollpersonen. Dementsprechend beobachteten wir einen nicht signifikanten Trend zu höheren durchschnittlichen Kontrollierbarkeitswerten des gesamten Gehirns bei MDD-Patienten (F(1,1505) = 3,08, p = 0,080, ηp2 = 0,002041 [0,000056, 0,007247]).

Im Gegensatz zu früheren Ergebnissen bei subklinisch depressiven Kontrollpersonen [27] unterstützen unsere Ergebnisse keinen Einfluss der aktuellen Symptomschwere, gemessen durch das Beck Depression Inventory, auf den Gesamthirndurchschnitt (F(1.671) = 0,19, S = 0,665, ηp2 = 0,000279 [0,000005, 0,006632]) oder modale Steuerbarkeit (F(1,671) = 1,49, p = 0,222, ηp2 = 0,002222 [0,000038, 0,011509]) bei MDD-Patienten. Im Einklang mit dieser Beobachtung war der Remissionsstatus weder mit dem Durchschnitt (F(2,683) = 0,43, p = 0,649, ηp2 = 0,001264 [0,000188, 0,013090]) noch mit der modalen Steuerbarkeit (F(2,683) = 0,07, p = 0,935, ηp2 = 0,000196 [0,000229, 0,009890]) auf Gesamthirn- oder regionaler Ebene bei MDD-Patienten. Zum direkten Vergleich mit der vorherigen Veröffentlichung haben wir auch nur die gesunden Kontrollpersonen analysiert: Auch hier konnten wir keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der aktuellen Symptomschwere und dem Gesamthirndurchschnitt finden (F(1,793) = 0,86, p = 0,355, ηp2 = 0,001080 [ 0,000014, 0,008154]) oder modale Steuerbarkeit (F(1,793) = 2,32, p = 0,128, ηp2 = 0,002923 [0,000053, 0,012674]).

Als nächstes untersuchten wir, ob die Kontrollierbarkeit bei MDD-Patienten mit einem familiären Risiko für MDD und bipolare Störung verbunden ist. Wir zeigen, dass die durchschnittliche Kontrollierbarkeit bei Patienten mit einem selbstberichteten familiären MDD-Risiko signifikant höher war (F(1,685) = 4,87, p = 0,028, ηp2 = 0,007064 [0,000485, 0,022823]), was die trendmäßig erhöhte durchschnittliche Kontrollierbarkeit von MDD widerspiegelt Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Dies war für die modale Steuerbarkeit nicht der Fall (F(1,685) = 2,40, p = 0,122, ηp2 = 0,003492 [0,000070, 0,015817]).

Die durchschnittliche Kontrollierbarkeit war auch bei Patienten mit einem familiären Risiko für eine bipolare Störung höher (F(1,685) = 10,30, p = 0,001, ηp2 = 0,014809 [0,002123, 0,038855]) mit regionalen Auswirkungen im rechten Gyrus supramarginalis, im rechten Gyrus parietalis inferior und precuneus. Ebenso war die modale Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns bei Patienten mit einem familiären Risiko einer bipolaren Störung geringer (F(1,685) = 9,69, p = 0,002, ηp2 = 0,013951 [0,002281, 0,033644]), mit regionalen Auswirkungen im rechten supramarginalen Gyrus (für Einzelheiten). regionale Analysen siehe die Ergänzungstabellen S15 und S16).

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen erweiterten wir die Analyse auf polygene Risikoscores und zeigten, dass polygene Risikoscores für MDD [26] negativ mit der modalen Steuerbarkeit assoziiert waren (F(1,624) = 4,88, p = 0,028, ηp2 = 0,007757 [0,000446, 0,024640] ). Ebenso waren die polygenen Risikoscores für das störungsübergreifende Risiko [28] auch negativ mit der modalen Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns assoziiert (F(1,623) = 4,17, p = 0,042, ηp2 = 0,006650 [0,000322, 0,021361]). Darüber hinaus zeigen wir, dass die polygenen Risikoscores für MDD [26] positiv mit der durchschnittlichen Kontrollierbarkeit korrelierten (F(1.623) = 3,86, p = 0,050, ηp2 = 0,006164 [0,000287, 0,021261]). Polygene Risikoscores für das störungsübergreifende Risiko [28] waren nicht signifikant mit der durchschnittlichen Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns verbunden (F(1,622) = 0,99, p = 0,320, ηp2 = 0,001590 [0,000012, 0,011372]).

Im Gegensatz zum beobachteten Effekt für das familiäre Risiko einer bipolaren Störung fanden wir weder einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Durchschnitt (F(1,624) = 0,21, p = 0,644, ηp2 = 0,000342 [0,000006, 0,007621]) noch der modalen Kontrollierbarkeit (F(1,623). = 0,00, p = 0,990, ηp2 = 0,000000 [0,000011, 0,007404]) mit polygenem Risikoscore für bipolare Störung [30].

Angesichts zunehmender Hinweise auf Abweichungen in der Gehirnstruktur im Zusammenhang mit Body-Mass-Index und MDD (32, 33) untersuchten wir die Auswirkungen des Body-Mass-Index auf die Kontrollierbarkeit. Für die durchschnittliche Kontrollierbarkeit fanden wir Assoziationen in 9 Regionen (p < 0,05, FDR-korrigiert), einschließlich negativer Korrelationen im linken Gyrus frontalis superior und posterior cinguli sowie positiver Korrelationen im Gyrus temporalis superior und links lingualis (siehe Ergänzungstabellen S13 und S13). S14). Bei positiven und negativen regionalen Assoziationen fehlte ein Gesamthirneffekt (F(1,643) = 0,31, p = 0,579, ηp2 = 0,000478 [0,000008, 0,007147]). Analysen der modalen Steuerbarkeit ergaben die Beteiligung von 6 Regionen (p < 0,05, FDR-korrigiert), die einen ähnlichen Satz von Regionen einschließlich des linken oberen Frontalbereichs, des hinteren Gyrus cinguli und des oberen Gyrus temporalis mit – wie erwartet – einer umgekehrten Korrelationsrichtung aufweisen. wiederum kein konsistenter Gesamthirneffekt (F(1,684) = 1,10, p = 0,294, ηp2 = 0,001611 [0,000014, 0,011596]).

Um die Spezifität unserer Ergebnisse zu beurteilen, haben wir zusätzlich den Zusammenhang mit der Körpergröße und der Reihenfolge der Teilnehmer in der Studie getestet. Weder Höhe (modale Steuerbarkeit: F(1,1410) = 0,88, p = 0,349, ηp2 = 0,000622 [0,000008, 0,004492]) noch Einschlussreihenfolge (F(1,1410) = 0,41, p = 0,522, ηp2 = 0,000290 [ 0,000004, 0,003831]) zeigten signifikante Auswirkungen auf das gesamte Gehirn oder auf regionaler Ebene.

Aufbauend auf der Netzwerkkontrolltheorie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen durchschnittlicher und modaler Netzwerkkontrollierbarkeit und genetischem, familiärem und individuellem Risiko bei MDD-Patienten (n = 692) und gesunden Kontrollpersonen (n = 820). Zunächst haben wir festgestellt, dass sich die Kontrollierbarkeitsmaße zwischen gesunden Kontrollpersonen und MDD-Patienten unterscheiden, ohne jedoch mit der aktuellen Symptomschwere oder dem Remissionsstatus zu variieren. Zweitens haben wir gezeigt, dass die modale und durchschnittliche Kontrollierbarkeit bei MDD-Patienten auf der Grundlage polygener Scores für MDD und des psychiatrischen Kreuzstörungsrisikos sowie von Zusammenhängen mit dem familiären Risiko für MDD und bipolare Störung vorhergesagt werden kann. Schließlich liefern wir Beweise dafür, dass die Kontrollierbarkeit mit dem Body-Mass-Index variiert. Diese Beweise deuten darauf hin, dass individuelle Unterschiede in diesen Variablen entweder die Kontrollarchitektur des Gehirns beeinflussen (z. B. im Fall genetischer Effekte) oder durch diese gesteuert werden – wie dies beispielsweise beim Body-Mass-Index der Fall sein kann.

Vor diesem Hintergrund deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass individuelle Unterschiede bei demografischen, krankheitsbedingten, genetischen, individuellen und familiären Risikofaktoren mit der Kontrollierbarkeit verbunden sind. Wir wiederholten frühere Erkenntnisse, die zeigten, dass Alter und Geschlecht die Kontrollierbarkeitsmaße [23, 51] auch für MDD-Patienten beeinflussten. Angesichts der Tatsache, dass Frauen unverhältnismäßig stark von MDD betroffen sind, könnten zukünftige Studien die Geschlechterunterschiede detaillierter untersuchen.

Interessanterweise wurden vor allem Zusammenhänge mit der Kontrollierbarkeit des gesamten Gehirns – sowohl modal als auch durchschnittlich – gefunden, was auf subtile Veränderungen hindeutet, wie effektiv nicht nur einzelne Regionen, sondern eine größere Gruppe von Regionen im Gehirn Zustandsübergänge steuern können. Dies ist von besonderem Interesse, da sich frühere Studien auf die 30 Regionen mit der höchsten a priori definierten Kontrollierbarkeit konzentrierten und dadurch möglicherweise solche Auswirkungen auf das gesamte Gehirn verschleierten. Dies deutet darauf hin, dass die Ausweitung aktueller Kontrollierbarkeitsanalysen auf die Untersuchung von Gruppen von Regionen, die das Gehirn steuern (wie es z. B. [52] durchgeführt wurde), auch für MDD fruchtbar sein könnte. Darüber hinaus wurden alle Ergebnisse um die Anzahl der vorhandenen Kanten korrigiert, was auf einen spezifischen Kontrolleffekt schließen lässt, der über die grundlegenden Diagrammeigenschaften hinausgeht.

Grundsätzlicher muss die Frage nach den biologischen Grundlagen der kontrolltheoretischen Konzepte geklärt werden: Zu diesem Zweck haben He et al. zeigten, dass kontrolltheoretische Konstrukte in direktem Zusammenhang mit der Integrität der grauen Substanz, dem Stoffwechsel und der Energieerzeugung im Gehirn stehen [53]. Konkret zeigten sie bei Patienten mit Temporallappenepilepsie, dass im Vergleich zu gesunden Probanden eine höhere Kontrollenergie erforderlich ist, um das limbische Netzwerk zu aktivieren. Das energetische Ungleichgewicht zwischen ipsilateralen und kontralateralen temporolimbischen Regionen wurde durch asymmetrische Muster des Glukosestoffwechsels verfolgt, die mittels Positronenemissionstomographie gemessen wurden, was wiederum selektiv durch asymmetrischen Verlust der grauen Substanz erklärt werden konnte. Diese Arbeit liefert den ersten theoretischen Rahmen, der die Integrität der grauen Substanz, den Stoffwechsel und die Energieerzeugung in einem kontrolltheoretischen Rahmen vereint. Darüber hinaus wurde Kontrollierbarkeit mit der Kognition in Verbindung gebracht [20, 23] und zahlreiche Studien haben die beiden Metriken bei anderen psychischen Störungen als MDD empirisch untersucht [24,25,26].

Aus der allgemeineren Perspektive der Kontrolle ist die Beantwortung der Frage, welche Veränderungen sich im Gehirn nach einem bestimmten Stimulationsereignis ergeben und welche Regionen am effektivsten oder effizientesten stimuliert werden können, für alle therapeutischen Interventionen von entscheidender Bedeutung. Erste Versuche, diese Ziele im Rahmen der elektrischen Hirnstimulation zu erreichen, haben kürzlich vielversprechende Ergebnisse gezeigt [54, 55]. In diesem Zusammenhang deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass individuelle Merkmale bei der Gestaltung zukünftiger Interventionen auf der Grundlage der Netzwerkkontrolltheorie relevant sein können. Unsere Ergebnisse legen wiederum nahe, dass Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung – z. B. mit transkranieller Magnetstimulation oder Elektrokrampftherapie – durch Kontrollierbarkeitsunterschiede erklärt werden könnten, die sich aus demografischen, krankheitsbedingten, genetischen, persönlichen und familiären Risiken ergeben. Zukünftige Studien könnten daher untersuchen, ob auf der Netzwerkkontrolltheorie basierende Interventionen effektiver oder effizienter sind als aktuelle Ansätze.

Es sind mehrere Einschränkungen zu beachten. Erstens basiert die Berechnung der durchschnittlichen und modalen Steuerbarkeit auf dem vereinfachten rauschfreien linearen zeitdiskreten und zeitinvarianten Netzwerkmodell, das in praktisch allen Arbeiten zur Netzwerkkontrolltheorie des Gehirns verwendet wird [19, 22, 56]. Angesichts der eindeutig nichtlinearen Dynamik des Gehirns ist dies gerechtfertigt, da 1) nichtlineares Verhalten durch lineares Verhalten genau angenähert werden kann [57] und 2) die Steuerbarkeit linearer und nichtlinearer Systeme so miteinander verknüpft ist, dass ein steuerbares linearisiertes System lokal steuerbar ist nichtlinearer Fall (siehe auch [19] für Details).

Zweitens basiert unsere Schätzung der Steuerbarkeit auf der Diffusion Tensor Imaging (DTI)-Traktographie, die an sich nur begrenzt in der Lage ist, das strukturelle Konnektom genau zu quantifizieren (für eine Einführung siehe [58]). Derzeit werden mehrere neuartige Ansätze zur Quantifizierung der Kontrollierbarkeit untersucht, darunter die Schätzung anhand der grauen Substanz [59] und der Funktionsdynamik im Ruhezustand [56]. Der empirische Vergleich und der theoretische Abgleich der Ergebnisse dieser Methoden werden für eine robuste Parameterschätzung in Netzwerkkontrolltheorie-Studien des Gehirns von entscheidender Bedeutung sein. Darüber hinaus ermöglichen uns Längsschnittdaten zu DTI, grauer Substanz und funktioneller Dynamik im Ruhezustand, die beispielsweise aus der Marburg-Münster Affective Disorders Cohort Study (MACS [35];) verfügbar sind, die (differenzielle) Zuverlässigkeit dieser Ansätze zu beurteilen . In Kombination mit der funktionellen Magnetresonanztomographie bietet dieser Ansatz auch die Möglichkeit, den Zusammenhang zwischen Netzwerkkontrolle und individueller aufgabenbezogener Aktivierung weiter zu charakterisieren [60].

Drittens ist zu beachten, dass die meisten in dieser Studie beobachteten Effektgrößen gering waren. Methodisch hat sich jedoch gezeigt, dass kleine Stichproben die scheinbare Effektgröße systematisch erhöhen, wohingegen große Stichproben wie diese eine viel genauere Schätzung der wahren Effektgröße liefern [61]. Am wichtigsten ist, dass unsere Charakterisierung individueller Unterschiede in der Kontrollierbarkeit bei MDD keine isolierten Effekte berücksichtigt, sondern durch eine breite Palette von Analysen gestützt wird.

Zusammenfassend stützen wir uns auf einen wachsenden Bestand an Literatur, die sich mit Kognition und Psychopathologie im Rahmen der Netzwerkkontrolltheorie befasst, um die Auswirkungen demografischer, krankheitsbedingter, genetischer, persönlicher und familiärer Risiken auf die modale und durchschnittliche Kontrollierbarkeit bei MDD-Patienten aufzuzeigen. Dadurch hoffen wir, zukünftige Studien zu unterstützen, die die Netzwerkkontrolltheorie nutzen, um das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen, die Therapieplanung zu steuern und neuartige Interventionen für MDD zu entwickeln.

Alle PIs übernehmen die Verantwortung für die Integrität der jeweiligen Studiendaten und ihrer Bestandteile. Alle Autoren und Co-Autoren hatten vollen Zugriff auf alle Studiendaten.

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Diese Arbeit wurde gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG gewährt HA7070/2-2, HA7070/3, HA7070/4 an TH) und das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Medizinischen Fakultät Münster (Fördermittel Dan3/012/ 17 bis UD, SEED 11/19 bis NO und MzH 3/020/20 bis TH). HJ wurde durch ein Körperschaftsstipendium der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen (Nr. 2487-1-0) unterstützt. Der in dieser Arbeit verwendete MACS-Datensatz ist Teil des deutschen multizentrischen Konsortiums „Neurobiology of Affective Disorders. A translational perspective on brain structure and function“, gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG; Forschungsgruppe/Research Unit FOR2107). Hauptforscher (PIs) mit jeweiligen Verantwortungsbereichen im FOR2107-Konsortium sind: Arbeitspaket WP1, FOR2107/MACS-Kohorte und Brainimaging: TK (Sprecher FOR2107; DFG-Fördernummern KI 588/14-1, KI 588/14-2), UD (Co-Sprecher FOR2107; DA 1151/5-1, DA 1151/5-2), Axel Krug (KR 3822/5-1, KR 3822/7-2), IN (NE 2254/1-2), Carsten Konrad (KO 4291/3-1). WP2, Tierphänotypisierung: Markus Wöhr (WO 1732/4-1, WO 1732/4-2), Rainer Schwarting (SCHW 559/14-1, SCHW 559/14-2). WP3, miRNA: Gerhard Schratt (SCHR 1136/3-1, 1136/3-2). WP4, Immunologie, Mitochondrien: Judith Alferink (AL 1145/5-2), Carsten Culmsee (CU 43/9-1, CU 43/9-2), Holger Garn (GA 545/5-1, GA 545/7- 2). WP5, Genetik: Marcella Rietschel (RI 908/11-1, RI 908/11-2), MN (NO 246/10-1, NO 246/10-2), Stephanie Witt (WI 3439/3-1, WI 3439/3-2). WP6, Multimethoden-Datenanalyse: Andreas Jansen (JA 1890/7-1, JA 1890/7-2), Tim Hahn (HA 7070/2-2), Bertram Müller-Myhsok (MU1315/8-2), Astrid Dempfle (DE 1614/3-1, DE 1614/3-2). CP1, Biobank: Petra Pfefferle (PF 784/1-1, PF 784/1-2), Harald Renz (RE 737/20-1, 737/20-2). CP2, Verwaltung. TK (KI 588/15-1, KI 588/17-1), UD (DA 1151/6-1), Carsten Konrad (KO 4291/4-1). Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Udo Dannlowski, Jonathan Repple.

Institut für Translationale Psychiatrie, Universität Münster, Münster, Deutschland

Tim Hahn, Nils R. Winter, Jan Ernsting, Marius Gruber, Marco J. Mauritz, Lukas Fisch, Ramona Leenings, Kelvin Sarink, Julian Blanke, Vincent Holstein, Daniel Emden, Nils Opel, Dominik Grotegerd, Susanne Meinert, Udo Dannlowski & Jonathan Repple

Fakultät für Mathematik und Informatik, Universität Münster, Münster, Deutschland

Jan Ernsting & Ramona Leenings

Fachbereich Statistik, TU Dortmund, Dortmund, Deutschland

Marie Beisemann

Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung IZKF, Universität Münster, Münster, Deutschland

Nils Opel

Institut für Translationale Neurowissenschaften, Universität Münster, Münster, Deutschland

Susanne Meinert

Institut für Klinische Radiologie, Universität Münster, Münster, Deutschland

Walter Heindel

Abteilung für Genetische Epidemiologie, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland

Stephanie Witt & Marcella Rietschel

Institut für Humangenetik, Universität Bonn, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland

Markus M. Nöthen & Andreas J. Forstner

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Phillips-Universität Marburg, Marburg, Deutschland

Tilo Kircher, Igor Nenadic, Andreas Jansen & Hamidreza Jamalabadi

Core-Facility Brainimaging, Medizinische Fakultät, Universität Marburg, Marburg, Deutschland

Andreas Jansen

Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München, Deutschland

Bertram Müller-Myhsok

Klinik für Neurologie, Klinikum rechts der Isar, Medizinische Fakultät, Technische Universität München, München, Deutschland

Bis FM Andlauer

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Jena, Jena, Deutschland

Martin Walter

Abteilung für Genetik komplexer Merkmale, Zentrum für Neurogenomik und kognitive Forschung, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Niederlande

Martin P. van den Heuvel

Abteilung für Kinderpsychiatrie, Universitätsklinikum Amsterdam, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Niederlande

Martin P. van den Heuvel

Klinik für Psychiatrie, Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Universitätsklinikum Frankfurt, Goethe-Universität, Frankfurt, Deutschland

Jonathan Repple

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TH, UD, HJ und JR hatten die Idee und schrieben den ersten Entwurf. NRW, JE, MG, MJM, LF, RL, KS, NO, DG, SM, WH, TK, IN, AJ und UD rekrutierten Patienten und erfassten die Daten. SW, MR, MMN, AJF, BMM, TFMA verarbeiteten die genetischen Daten und stellten PRS bereit. MW, MPvdH, JR konzipierten, implementierten und führten die DTI-Analysepipeline durch. NRW, JE, MG, MJM, LF, RL, KS, JB, VH, DE und MB konzipierten, implementierten und führten die Analysepipelines für Statistik und maschinelles Lernen durch und warteten und betrieben die Recheninfrastruktur. TH, HJ, UD und JR überarbeiteten das Manuskript und verfassten die endgültige Fassung.

Korrespondenz mit Tim Hahn.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Das Kohortenprojekt FOR2107 (WP1) wurde von den Ethikkommissionen der Medizinischen Fakultäten der Universität Marburg (AZ: 07/14) und der Universität Münster (AZ: 2014-422-bS) genehmigt.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Hahn, T., Winter, NR, Ernsting, J. et al. Genetische, individuelle und familiäre Risiken korrelieren mit der Kontrollierbarkeit des Gehirnnetzwerks bei schweren depressiven Störungen. Mol Psychiatry 28, 1057–1063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01936-6

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Eingegangen: 08. September 2021

Überarbeitet: 14. Dezember 2022

Angenommen: 16. Dezember 2022

Veröffentlicht: 13. Januar 2023

Ausgabedatum: März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01936-6

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Genetische, individuelle und familiäre Risiken korrelieren mit der Kontrollierbarkeit des Gehirnnetzwerks bei schweren depressiven Störungen