Ein neuer Krebsmechanismus: Aufbau defekter RNAs

Krebs kann durch Mutationen in vielen verschiedenen Genen entstehen. Neue Forschungsergebnisse des Boston Children's Hospital und des Dana-Farber Cancer Institute weisen auf ein Gen hin, das, wenn es mutiert ist, durch einen noch nie dagewesenen Mechanismus Krebs verursacht: Zellen sind nicht in der Lage, ihren Müll, nämlich defekte RNA-Stränge, zu entsorgen.

Dieser Mechanismus scheint bei vielen verschiedenen bösartigen Erkrankungen zu wirken und könnte eine ganze Reihe neuer Angriffspunkte für Krebs darstellen. Die Ergebnisse wurden am 21. April in der Zeitschrift Science veröffentlicht.

Während ihrer Untersuchung von Zebrafischen identifizierte Megan Insco, MD, PhD, im Labor von Leonard Zon, MD, an der Boston Children's University ein tumorunterdrückendes Gen namens CDK13, das, wenn es mutiert ist, die Entwicklung von Melanomen beschleunigt. Sie fand heraus, dass das gleiche Gen auch in vielen menschlichen Melanomen mutiert war.

Was aber wirklich überraschend war, war, wie die CDK13-Mutation Krebs verursacht. Bei der Untersuchung der von Melanomzellen produzierten RNAs entdeckte Insco zu ihrer Überraschung mehrere kurze, defekte RNAs. Diesen seltsamen Befund teilte sie Zo sofort mit.

„Ich sagte: ‚Das ist auf jeden Fall interessant‘“, erinnert sich Zon, Direktor des Stammzellforschungsprogramms am Boston Children’s und Mitglied des Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. „Es hat Jahre gedauert, um herauszufinden, was es bedeutet.“

Es ist normal, dass Zellen eine kleine Menge kurzer, defekter RNAs produzieren. Aber normalerweise werden diese von einer Überwachungsmaschinerie im Zellkern entdeckt und entsorgt.

„Bei der Herstellung von RNAs gibt es Hunderte von Schritten, und manchmal läuft es nicht richtig“, erklärt Insco, die jetzt ihr eigenes Labor bei Dana-Farber leitet. „Es sind Fehler, die normalerweise verworfen werden. In diesem Fall stellten wir fest, dass die Zelle sie nicht aufräumte. Der Staubsauger war kaputt, sodass sich die RNAs aufbauten.“

Diese „Junk“-RNA-Moleküle allein beschleunigten das Fortschreiten des Melanoms dramatisch. (In ihrem Labor wird Insco untersuchen, ob der Effekt auf die RNAs selbst oder auf abnormale Proteine ​​zurückzuführen ist, die aus den RNAs hergestellt werden.)

Insco zeigte außerdem, dass CDK13 im Zentrum des RNA-Überwachungs-/Bereinigungssystems der Zelle steht. Es modifiziert ein Protein namens ZC3H14, das wiederum einen Proteinkomplex rekrutiert, um die Arbeit zu erledigen. Sie fand heraus, dass CDK13 in Zebrafisch-, Maus- und menschlichen Zellen auf die gleiche Weise funktioniert.

Alles in allem deutet die Arbeit darauf hin, dass CDK13 oder die von ihm regulierten Proteine ​​möglicherweise gezielt zur Behandlung mehrerer Krebsarten eingesetzt werden könnten. Allein beim Melanom wiesen 21 Prozent der vom Team untersuchten menschlichen Tumore Mutationen in CDK13 oder einem der stromabwärts gelegenen Proteine ​​auf. Das Team fand auch Mutationen in CDK13, ZC3H14 oder verwandten Proteinen in anderen menschlichen Tumoren, darunter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Endometriumkrebs, Adenokarzinom des Dickdarms und kleinzelliger Lungenkrebs.

„Es gibt einen Reinigungsmechanismus, der bei diesen Krebsarten nicht funktioniert“, sagt Zon. „Die weitere Definition, wie RNAs bei Krebs kontrolliert und verarbeitet werden, wird eine wichtige Frage für die Entwicklung von Therapeutika sein.“

Erfahren Sie mehr über die Forschung im Zon Lab.

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